Зелбораф таблетки 240 мг 56 шт

Фармакодинамика

Вемурафениб является ингибитором серин-треонинкиназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и как следствие — пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям, вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигналрегулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с мутациями V600. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с мутациями V600 (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC₅₀) варьировала от 0,016 до 1,131 мкмоль, в то время как IС₅₀ в отношении клеточных линий гена BRAF дикого типа составляла 12,06 и 14,32 мкмоль соответственно.

Фармакокинетика

Вемурафениб — вещество с низкой растворимостью и проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание. Абсолютная биодоступность вемурафениба в виде таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг Т_max составляет приблизительно 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день наблюдается накопление ЛС, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC_0–8 и С_max (± стандартное отклонение) в 1-е сут составили (22,1±12,7) мкг·ч/мл и (4,1±2,3) мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день AUC на 15-е сут увеличивалась в 15–17 раз по сравнению с AUC в 1-е сут, С_max на 15-е сут увеличилась в 13–14 раз по сравнению с С_max в 1-е сут. В равновесном состоянии AUC_0–8 и С_max составили (380,2±143,6) мкг·ч/мл и (56,7±21,8) мкг/мл соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели С_max и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза соответственно. Медиана Т_max увеличивалась с 4 до 7,5 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данные по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии отсутствуют. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.

Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (pH) жидкости ЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15-е сут у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2–4 ч после приема утренней дозы, равное 1,13.

После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19 ч^-1 (межиндивидуальная вариабельность 101%).

Распределение. По данным популяционного анализа, кажущийся V_d вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность 64,8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм. Изофермент цитохрома P450 (CYP3А4) — основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования после однократного приема вемурафениба с ¹⁴C-радиоактивной меткой. В плазме крови вемурафениб содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют не более 5%.

Выведение. По данным популяционного анализа, кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (межиндивидуальная вариабельность 31,9%), медиана T_1/2 вемурафениба составляет 51,6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8–119,5 ч).

Согласно исследованию, в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизмененном виде и в виде метаболитов выводится кишечником, менее 1% — почками. Выведение препарата в неизмененном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность вемурафениба неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на его клиренс в неизмененном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимое влияние на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у мужчин кажущийся клиренс вемурафениба больше на 17%, а кажущийся V_d — на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела.

Пациенты детского возраста и подростки. Исследования фармакокинетики вемурафениба у пациентов детского возраста и подростков не проводились.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, легкая и средняя степень почечной недостаточности (Cl креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияние на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности не позволяют определить необходимость коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени. Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, повышение активности ACT и АЛТ до значения, в 3 раза превышающего ВГН, не оказывает влияние на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не позволяют определить влияние нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома Р450 (CYP). Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1А2 и индуктором изофермента CYP3A4. Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных ЛС, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.

Одновременное применение вемурафениба с ЛС, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1А2 и CYP3A4 и обладающими узким терапевтическим индексом не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию ЛС — субстратов изофермента СYP1A2 — и снижать экспозицию ЛС — субстратов изофермента CYP3A4 — в плазме крови. При необходимости рекомендуется снижение дозы ЛС, являющегося субстратом изофермента CYP1А2. В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом повышает AUC кофеина (субстрат изофермента СYP1A2) в среднем в 2,6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%). AUC декстрометорфана (субстрат CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6.

В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкмолей вызывал слабое ингибирование изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении C_ss 100 мкмолей в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.

Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО в случае, если вемурафениб используется одновременно с варфарином. В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента СYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.

Во избежание взаимодействий с ЛС после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.

Взаимодействие вемурафениба с переносчиками ЛС. В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp и BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Нельзя исключать, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции ЛС, транспортируемых при помощи P-gp (например алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или BCRP (например метотрексат, митоксантрон, розувастатин). В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (субстрат P-gp) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг 2 раза в день) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции (AUC_last) и C_max дигоксина в 1,8 и 1,5 раза соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов P-gp. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего ЛС — субстрата P-gp.

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка BSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют.

Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб. В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, атазанавир).

Следует также избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами P-gp, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или зверобой продырявленный) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.

В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом P-gp и BCRP. Данные по влиянию индукторов или ингибиторов P-gp и BCRP на экспозицию вемурафениба отсутствуют. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на P-gp (например верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб). Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.

Усиление действия лучевой терапии. У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия» Пострегистрационное применение). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме не менее 2 Гр/сут (гипофракционный режим).

RxList.com

Влияние сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 на вемурафениб. По данным, полученным in vitro, вемурафениб является субстратом CYP3A4, следовательно, совместное применение сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 может изменить концентрацию вемурафениба в плазме крови. Следует избегать совместного назначения вемурафениба с сильными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) или сильными индукторами CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) и по возможности применять альтернативные ЛС.

Влияние вемурафениба на субстраты CYP1A2. Совместное применение вемурафениба с ЛС, имеющими узкий терапевтический диапазон и метаболиризующимися преимущественно посредством CYP1A2 не рекомендуется, т.к. вемурафениб может увеличивать концентрации субстратов CYP1A2. Если подобного сочетания нельзя избежать, следует осуществлять контроль за токсическими реакциями и рассмотреть возможность уменьшения дозы совместно применяемых субстратов CYP1A2.

Влияние вемурафениба на субстраты P-gp. Совместное применение вемурафениба с дигоксином — чувствительным субстратом P-gp — увеличивает системную экспозицию дигоксина в 1,9 раза. Следует избегать совместного назначения субстратов P-gp с узким терапевтическим диапазоном. Если применения таких ЛС нельзя избежать, следует уменьшить дозу субстрата P-gp с узким терапевтическим диапазоном.

Внутрь, независимо от приема пищи, рекомендуемая доза 960 мг 2 раза в день. Суточная доза — 1920 мг.

Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки вемурафениба, не существует. При появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дозолимитирующая токсичность вемурафениба проявлялась в виде сыпи с зудом и повышенной утомляемости. При подозрении на передозировку необходимо прекратить прием вемурафениба и назначить поддерживающую терапию.

Повышенная чувствительность к вемурафенибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены), не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. дисбаланс магния), синдром удлиненного интервала QT, прием ЛС, способствующих удлинению интервала QT, корригированный интервал QT (QTc) >500 мс до начала терапии, тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности.

RxList.com

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызвать повреждение плода при применении у беременных женщин (см. «Меры предосторожности»). Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны быть предупреждены о необходимости использовать соответствующие методы контрацепции во время терапии вемурафенибом и по крайней мере в течение 2 мес после отмены лечения. Если вемурафениб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Нет данных об экскреции вемурафениба в грудное молоко человека. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко человека и вемурафениб может вызвать серьезные побочные реакции у ребенка, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене ЛС, учитывая важность этого ЛС для матери.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (больше или равно 10%); часто (больше или равно 1% и <10%); нечасто (больше или равно 0,1% и <1%); редко (больше или равно 0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%) при применении вемурафениба были артралгия, повышенная утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, алопеция, зуд и папиллома кожи. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто — базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто — плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия; часто — паралич лицевого нерва, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто — увеит, включая ирит; нечасто — окклюзия вен сетчатки.

Со стороны сосудов: нечасто — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — панникулит, включая узловатую эритему, фолликулярный кератоз, фолликулит; нечасто — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ГГТП**; часто — повышение активности АЛТ*, ЩФ*, повышение концентрации билирубина*; нечасто — повышение активности ACT**.

* 3-й степени тяжести.

** 3-й или 4-й степени тяжести.

Реакции гиперчувствительности. При применении вемурафениба сообшалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием вемурафениба следует прекратить.

Пострегистрационное применение

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS (частота неизвестна), прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — поражение печени.

Со стороны ЖКТ: нечасто — панкреатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: частота неизвестна — лучевая болезнь, включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз (см. «Меры предосторожности»).

Лабораторные и инструментальные данные: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ (в 5 и более раз выше ВГН), ЩФ (в 2 и более раза выше ВГН), АЛT (в 3 и более раза выше ВГН) с одновременным повышением концентрации билирубина (более чем в 2 раза выше ВГН).

Особые популяции больных

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие нежелательных реакций, в т.ч. таких как плоскоклеточная карцинома кожи, снижение аппетита и нарушения со стороны сердца.

Пол. При применении вемурафениба среди нежелательных реакций 3-й степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

RxList.com

Следующие побочные реакции описаны более подробно в других разделах данного описания:

- новая первичная меланома (см. «Меры предосторожности»);

- реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);

- дерматологические реакции (см. «Меры предосторожности»);

- пролонгация QT (см. «Меры предосторожности»);

- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- фоточувствительность (см. «Меры предосторожности»);

- офтальмологические реакции (см. «Меры предосторожности»);

- чувствительность к радиации и радиационный ответ (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Ниже приведены данные о побочных реакциях, полученные на основе анализа результатов исследований 1 и 2. Исследование 1 (рандомизированное 1:1) было проведено с участием 675 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавших лечение, которым назначали вемурафениб перорально в дозе 960 мг 2 раза в день или дакарбазин в/в 1000 мг/м² каждые 3 нед. В исследовании 2 участвовали 132 пациента с метастатической меланомой, имевшие опыт по крайней мере одной неудавшейся ранее системной терапии, которым назначали лечение вемурафенибом в дозе 960 мг 2 раза в день.

Чаще всего побочными реакциями любой степени тяжести (более или равно 30% в каждом исследовании) при лечении вемурафенибом были артралгия, сыпь, алопеция, повышенная утомляемость, реакция фоточувствительности, тошнота, зуд и папиллома кожи. Наиболее распространенными побочными реакциями 3-й степени тяжести (более или равно 5%) были плоскоклеточный рак кожи и сыпь. Частота случаев побочных реакций 4-й степени тяжести — менее или равна 4% в обоих исследованиях. Доля побочных реакций, приведших к отмене лечения в исследовании 1, составила 7% в группе получавших вемурафениб и 4% в группе получавших дакарбазин; в исследовании 2 отмена вемурафениба из-за побочных реакций потребовалась у 3% пациентов, участвовавших в испытании. Медиана продолжительности терапии составила 4,2 мес для вемурафениба и 0,8 мес для дакарбазина в исследовании 1 и 5,7 мес для вемурафениба в исследовании 2.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях 1 и 2 с частотой более или равно 10%, перечислены ниже. Данные приведены в процентах, первая цифра — все степени тяжести, в скобках — доля побочных реакций 3-й степени тяжести (побочные реакции 4-й степени тяжести ограничивались увеличением уровня ГГТ и составили менее 1% в исследовании 1 и 4% в исследовании 2). Термины приведены в редакции MedDRA, классификация — в соответствии с рекомендациями NCI-CTCAE, версия 4.0.

Исследование 1. Пациенты с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавшие лечение, которым назначали вемурафениб (N=336) или дакарбазин (N=287)

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь 37% (8%) и 2% (0%), реакция фоточувствительности 33% (3%) и 4% (0%), алопеция 45% (<1%) и 2% (0%), зуд 23% (1%) и 1% (0%), гиперкератоз 24% (1%) и <1% (0%), макулопапулезная сыпь 9% (2%) и <1% (0%), актинический кератоз 8% (0%) и 3% (0%), сухость кожи 19% (0%) и 1% (0%), папулезная сыпь 5% (<1%) и 0% (0%), эритема 14% (0%) и 2% (0%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 53% (4%) и 3% (<1%), миалгия 13% (<1%) и 1% (0%), боль в конечностях 18% (<1%) и 6% (2%), костно-мышечная боль 8% (0%) и 4% (<1%), боль в спине 8% (<1%) и 5% (<1%).

Общие расстройства и реакции в месте применения: повышенная утомляемость 38% (2%) и 33% (2%), периферический отек 17% (<1%) и 5% (0%), гипертермия 19% (<1%) и 9% (<1%), астения 11% (<1%) и 9% (<1%).

Со стороны ЖКТ: тошнота 35% (2%) и 43% (2%), диарея 28% (<1%) и 13% (<1%), рвота 18% (1%) и 26% (1%), запор 12% (<1%) и 24% (0%).

Со стороны нервной системы: головная боль 23% (<1%) и 10% (0%), дисгевзия 14% (0%) и 3% (0%).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): папиллома кожи 21% (<1%) и 0% (0%), кожная сквамозная клеточная карцинома (включая как сквамозную клеточную карциному кожи, так и кератоакантому; случаи кожной сквамозной клеточной карциномы по протоколу оценивались как 3-й степени тяжести) 24% (22%) и <1% (<1%), себорейный кератоз 10% (<1%) и 1% (0%).

Данные лабораторных и инструментальных исследований: увеличение уровня ГГТ 5% (3%) и 1% (0%).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 18% (0%) и 8% (<1%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель 8% (0%) и 7% (0%).

Повреждения, отравления или процедурные осложнения: солнечный ожог 10% (0%) и 0% (0%).

Исследование 2. Пациенты с метастатической меланомой, имевшие опыт по крайней мере одной неудавшейся ранее системной терапии, которым назначали лечение вемурафенибом (N=132)

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь 52% (7%), реакция фоточувствительности 49% (3%), алопеция 36% (0%), зуд 30% (2%), гиперкератоз 28% (0%), макулопапулезная сыпь 21% (6%), актинический кератоз 17% (0%), сухость кожи 16% (0%), папулезная сыпь 13% (0%), эритема 8% (0%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 67% (8%), миалгия 24% (<1%), боль в конечностях 9% (0%), костно-мышечная боль 11% (0%), боль в спине 11% (<1%).

Общие расстройства и реакции в месте применения: повышенная утомляемость 54% (4%), периферический отек 23% (0%), гипертермия 17% (0%), астения 2% (0%).

Со стороны ЖКТ: тошнота 37% (2%), диарея 29% (<1%), рвота 26% (2%), запор 16% (0%).

Со стороны нервной системы: головная боль 27% (0%), дисгевзия 11% (0%).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): папиллома кожи 30% (0%), плоскоклеточный рак кожи (включая как сквамозную клеточную карциному кожи, так и кератоакантому; случаи кожной сквамозной клеточной карциномы по протоколу оценивались как 3-й степени тяжести) 24% (24%), себорейный кератоз 14% (0%).

Данные лабораторных и инструментальных исследований: увеличение уровня ГГТ 15% (6%).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 21% (0%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель 12% (0%).

Повреждения, отравления или процедурные осложнения: солнечный ожог 14% (0%).

Клинически значимые побочные реакции зарегистрированные у <10% пациентов, получавших вемурафениб на 2-й и 3-й стадии клинических испытаний, включают:

- со стороны кожи и подкожной ткани: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, панникулит, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;

- со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артрит;

- со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва;

- доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): базальноклеточный рак, орофарингеальная сквамозная клеточная карцинома;

- инфекции и инвазии: фолликулит;

- со стороны органа зрения: окклюзия вен сетчатки;

- сосудистые нарушения: васкулит;

- сердечные нарушения: атриальная фибрилляция.

Данные о частоте случаев ухудшения лабораторных показателей печени в исследовании 1, суммированные как доля пациентов с изменением этих показателей от исходного уровня до 3-й или 4-й степени тяжести: ГГТ 11,5 и 8,6%, АСТ 0,9 и 0,4%, АЛТ 2,8 и 1,9%, ЩФ 2,9 и 0,4%, билирубин 1,9 и 0%. Показатели АЛТ, ЩФ и билирубина не ухудшались до 4-й степени тяжести в обеих группах пациентов, участвовавших в исследовании 1. Данные приведены в процентах, первая цифра — доля пациентов в группе получавших вемурафениб, вторая — в группе получавших дакарбазин.

Данные постмаркетингового применения. В период после официального разрешения к медицинскому применению вемурафениба были отмечены приведенные ниже побочные реакции (данные на 30.09.2015). Поскольку данные сообщения о побочных реакциях поступили в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту и установить причинную связь с применением лекарства.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией гена NRAS (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны кожи и подкожной ткани: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения.

Повреждения, отравления или процедурные осложнения: повышение чувствительности и ответа к лучевой терапии.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.